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太狡猾……中科院最新《細胞》論文發現簡單幾個變異,讓新冠病毒的受體結合力猛增4倍

2020-03-30

  今日,頂尖學術期刊《細胞》雜志在線發表了一篇來自中科院微生物研究所嚴景華研究員和齊建勛研究員聯合團隊發表的最新論文。該論文揭示了新冠病毒(SARS-CoV-2)利用人類ACE2受體進入細胞的結構基礎,對于了解病毒的病理發生有著重要的意義。 

  值得一提的是,該論文屬于正式發表前的提前公開,目的是為了盡早讓更多人看到其中的信息。文章雖已經過同行評議,正式被《細胞》接受,但還沒有完成最終的校對工作,因此文中可能存在一些細節上的錯誤。點擊文末“閱讀原文/Read more”,即可訪問該論文的在線版本。 

  研究人員們在論文里指出,ACE2被認為是新冠病毒進入細胞的關鍵受體。為了更好地了解新冠病毒表面的S蛋白如何與人類ACE2進行結合,研究人員們決定從結構上一探究竟。不過首先,他們要確定新冠病毒S蛋白的哪些區域負責與ACE2結合。 

  具體來看,S蛋白可以大致分為幾大塊,包括S1區域,S2區域,跨膜區域,以及胞質結構域。獲得相應的蛋白后,研究人員們發現,只有S1區域,以及S1區域的C端,出現了與人類ACE2蛋白的共定位,而S1區域的N端則不能結合ACE2蛋白。這些結果表明,新冠病毒S蛋白的S1區域C端,正是與ACE2結合的關鍵。 

 

  S蛋白S1區域的C端,是病毒結合受體的關鍵(圖片來源:參考資料[1] 

  隨后,研究人員們獲得了這一區域與ACE2結合的晶體結構,并發現病毒蛋白與受體的結合,主要依賴于親水基團產生的極性作用。與這個假設相一致,如果將ACE2蛋白上的關鍵氨基酸K353進行突變,就足以破壞病毒蛋白和受體的結合。 

  接下來,就是很多人都關心的一個問題:和SARS病毒比起來,新冠病毒與受體的結合能力究竟如何?過去的一些研究表明,新冠病毒的受體結合力要強于SARS病毒,而本研究也再次支持了這點。盡管“新冠病毒-受體”與“SARS病毒-受體”的結構存在很高的相似性,一些關鍵氨基酸的替換,卻讓新冠病毒擁有更強的受體結合能力。研究人員們通過計算與受體的解離常數,發現新冠病毒的受體結合力,約為SARS病毒的4倍。 

  ▲新冠病毒(B)與SARS病毒(C)與受體的結合示意圖。一些氨基酸的替換,讓新冠病毒具有更強的受體親和力(圖片來源:參考資料[1] 

  更糟糕的是,這些氨基酸的替換不但增加了新冠病毒的受體結合力,還讓一些針對SARS病毒的抗體失去了作用。研究人員們指出,一些能夠針對SARS病毒受體結合域的單克隆抗體或多克隆抗體,均無法有效結合新冠病毒的S蛋白。這不但表明兩者的表位有明顯區別,也說明我們無法簡單通過使用針對SARS病毒的抗體,來進行新冠病毒疾病的預防或治療。 

  研究人員們總結指出,該研究提供的結構上的信息,有助于我們理解新冠病毒的病理發生,并且為開發抑制病毒的方法提供了洞見。 

  

   (來源:學術經緯) 

  原文出處:Qihui Wang et al., (2020), Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2, Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2020.03.045 

  鏈接:https://marlin-prod.literatumonline.com/pb-assets/journals/research/cell/Online%20Now%20PDfs/CELL_CELL-D-20-00586_S5.pdf 

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